OK Corral: FDA ตั้งเวทีเพื่ออุทธรณ์คำตัดสินของ California Stem Cell Treatment Center

ปีที่แล้ว ศาลรัฐบาลกลางในรัฐแคลิฟอร์เนียตัดสินต่อต้านสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ในเรื่องที่รัฐบาลกล่าวหาว่าผลิตภัณฑ์ของคลินิกสเต็มเซลล์ควรได้รับการควบคุมให้เป็นยาใหม่ การตัดสินใจแตกต่างจากหลายๆ เรื่องที่สรุปผลตรงกันข้ามเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ที่คล้ายคลึงกัน (หรือแม้แต่สิ่งเดียวกัน) ซึ่งทำให้องค์การอาหารและยายื่นอุทธรณ์ ความเสี่ยงอยู่ที่ว่าเซลล์ของมนุษย์ เนื้อเยื่อ และผลิตภัณฑ์จากเซลล์หรือเนื้อเยื่อ (HCT/Ps) นั้นจำเป็นต้องได้รับการอนุมัติจาก FDA ล่วงหน้าหรือผ่านการรับรองก่อนที่จะขายในเชิงพาณิชย์หรือไม่ เราได้วิเคราะห์ความคิดเห็นด้านล่างนี้

บทความนี้เป็นบทความแรกในซีรีส์ปี 2023 เรื่อง “แนวโน้มในเซลล์ เนื้อเยื่อ และยีนบำบัด” ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อช่วยให้คุณรับทราบข้อมูลเกี่ยวกับประเด็นด้านกฎหมายและระเบียบข้อบังคับอันหลากหลายที่ส่งผลกระทบต่อบริษัทที่ดำเนินงานด้านเวชศาสตร์ฟื้นฟู คุณสามารถดูปี 2022 ของเรา CTGT เทรนด์ บทความออนไลน์ที่นี่

ข้อบังคับขององค์การอาหารและยากำหนดหลักเกณฑ์สำหรับการพิจารณาว่าเมื่อใดที่ผลิตภัณฑ์บางอย่างได้รับการควบคุมเฉพาะเซลล์หรือเนื้อเยื่อของมนุษย์ที่ได้รับการปลูกถ่าย ซึ่งอยู่ภายใต้อำนาจของมาตรา 361 แห่งพระราชบัญญัติบริการสาธารณสุขเท่านั้น เพื่อป้องกันการแพร่เชื้อของโรคติดต่อ ผลิตภัณฑ์ดังกล่าวซึ่งเรียกว่าผลิตภัณฑ์ 361 HCT/Ps หรือ 361 อาจขายได้โดยไม่ต้องมีการตรวจสอบจาก FDA ก่อน กฎระเบียบยังกำหนดข้อยกเว้นหลายประการที่ HCT/P ได้รับการยกเว้นจากกฎระเบียบของ FDA โดยสิ้นเชิง เช่น เมื่อแพทย์นำ HCT/P ออกจากบุคคลและฝัง HCT/P เข้าไปในบุคคลเดียวกันในระหว่างขั้นตอนการผ่าตัดเดียวกัน (เรียกว่า ข้อยกเว้น “การผ่าตัดแบบเดียวกัน”) เมื่อ HCT/P ไม่เป็นไปตามเกณฑ์ 361 HCT/P และไม่เข้าเกณฑ์สำหรับข้อยกเว้น ผลิตภัณฑ์ดังกล่าวต้องได้รับใบอนุญาตจาก FDA ในฐานะผลิตภัณฑ์ชีวภาพตามมาตรา 351 ของกฎหมายบริการสาธารณสุข (PHSA) หรือการอนุมัติหรือการอนุญาตภายใต้ Federal Food ,พระราชบัญญัติยาและเครื่องสำอาง (อย.) ให้เป็นยาใหม่หรือเครื่องมือแพทย์

ใน สหรัฐอเมริกา v. ศูนย์บำบัดเซลล์ต้นกำเนิดแคลิฟอร์เนียคลินิกสเต็มเซลล์แห่งหนึ่งท้าทายการตัดสินใจของ FDA ที่ว่าผลิตภัณฑ์ของตนต้องได้รับการตรวจสอบก่อนวางตลาด และศาลเห็นด้วยกับคลินิกสเต็มเซลล์ ถือได้ว่า: (1) autologous stromal vascular fraction cells (SVF Cells) ไม่ใช่ “ยาใหม่” และถูกสร้างขึ้นและปลูกถ่ายในระหว่าง “ขั้นตอนการผ่าตัดเดียวกัน” ซึ่งได้รับการยกเว้นจากการกำกับดูแลของ FDA โดยสิ้นเชิง; และ (2) สเต็มเซลล์มีเซนไคมอลที่ขยายตัว (MSC Cells) ก็ไม่ใช่ “ยา” และไม่อยู่ภายใต้การตรวจสอบและอนุมัติก่อนวางตลาดของ FDA คำตัดสินของศาลแขวงขู่ว่าจะบั่นทอนความพยายามของ FDA ในการบังคับใช้มาตรฐานกับยาฟื้นฟูที่ไม่ผ่านการอนุมัติ เนื่องจาก FDA ได้ยกเลิกระยะเวลาผ่อนผันต่อการบังคับใช้ดังกล่าวเมื่อปีที่แล้ว นอกจากนี้ การตัดสินใจนี้ขัดแย้งกับการตัดสินใจอีกสองข้อในวงจรที่สิบเอ็ดและวงจรไฟฟ้ากระแสตรง เมื่อวันที่ 26 ตุลาคม พ.ศ. 2565 องค์การอาหารและยาได้ยื่นคำร้องเพื่อยื่นอุทธรณ์ต่อคณะกรรมการที่เก้า ตามลำดับกำหนดการในการอุทธรณ์นั้น การบรรยายสรุปเบื้องต้นจะเสร็จสิ้นในวันที่ 8 มีนาคม 2023 โดยมีการตอบกลับสั้น ๆ จากรัฐบาลซึ่งเป็นทางเลือกภายในสิ้นเดือนมีนาคม Hogan Lovells จะยังคงติดตามการอัปเดตตารางการบรรยายสรุปต่อไป

พื้นหลัง

FDA ฟ้องร้องศูนย์สเต็มเซลล์โดยกล่าวหาว่าผลิตภัณฑ์ 2 ชนิด ได้แก่ SVF Cells และ MSC Cells ไม่ผ่านเกณฑ์คุณสมบัติ 361 HCT/Ps โดยระบุว่า (1) มีการปรุงแต่งมากกว่าเล็กน้อย; (2) ไม่ได้มีไว้สำหรับการใช้งานที่คล้ายคลึงกัน; และ (3) รวมกับสิ่งของอื่นนอกเหนือจากที่ได้รับอนุญาตตามกฎระเบียบ (น้ำ คริสตัลลอยด์ และสารฆ่าเชื้อ สารถนอมอาหาร หรือสารกักเก็บ) องค์การอาหารและยาได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับปัจจัยที่จะนำไปสู่การสรุปได้ว่าผลิตภัณฑ์นั้นมีการดัดแปลงเพียงเล็กน้อยและไม่ได้มีไว้สำหรับการใช้งานที่คล้ายคลึงกันในเอกสารคำแนะนำปี 2020 องค์การอาหารและยายังได้ให้คำแนะนำเมื่อ HCT/P เข้าเกณฑ์สำหรับข้อยกเว้น “ขั้นตอนการผ่าตัดแบบเดียวกัน” โดยเฉพาะอย่างยิ่งในคำแนะนำปี 2017 องค์การอาหารและยาตีความข้อยกเว้นว่าจะพบได้ก็ต่อเมื่อ “เซลล์หรือเนื้อเยื่อในตัวเอง … ถูกเอาออก … และ [reimplanted] …โดยไม่เข้าไปแทรกแซงขั้นตอนการประมวลผลนอกเหนือจากการล้าง ทำความสะอาด ปรับขนาด หรือสร้างรูปร่าง”

ใน ศูนย์รักษาสเต็มเซลล์แห่งแคลิฟอร์เนียการบำบัดด้วย SVF เกี่ยวข้องกับ (1) การแยกเนื้อเยื่อไขมันผ่านกระบวนการที่เรียกว่า (2) แยกเซลล์ SVF ออกจากเนื้อเยื่อไขมันด้วยกระบวนการทางกลและทางเคมี และ (3) การบริหารให้เซลล์ SVF ในผู้ป่วยรายเดียวกัน ในระหว่างขั้นตอน เซลล์ SVF จะถูกแยกออกจากเซลล์ไขมันโดยใช้เครื่องหมุนเหวี่ยงและเอนไซม์ที่เรียกว่า Liberase หลังจากการคัดแยก เซลล์ SVF จะถูกกรองผ่านตัวกรองขนาด 100 ไมครอน ดูผ่านไมโครกราฟพิเศษเพื่อให้แน่ใจว่าปราศจากสิ่งเจือปน จากนั้นจึงแขวนลอยในน้ำเกลือปราศจากเชื้อ จากนั้นจึงฉีดเซลล์ SVF เข้าไปในตัวผู้ป่วย

การบำบัดด้วย MSC ยังเกี่ยวข้องกับการสกัดเนื้อเยื่อไขมันผ่านการดูดไขมัน แต่เนื้อเยื่อจะถูกส่งไปยังห้องปฏิบัติการที่ปฏิบัติตามแนวทางการผลิตที่ดี (GMP) ของบุคคลที่สามเพื่อแยกเซลล์ MSC ซึ่งเป็นส่วนย่อยของเซลล์ใน stromal vascular fraction ห้องปฏิบัติการของบุคคลที่สามระงับเซลล์ MSC ในวัฒนธรรมที่เซลล์ทำซ้ำ จากนั้น เซลล์ MSC ที่ขยายตัวจะถูกบรรจุขวดในขวดแก้วที่ปราศจากเชื้อและติดฉลาก และถูกส่งกลับไปยังศูนย์เซลล์ต้นกำเนิดเพื่อฉีดเข้าไปในผู้ป่วยรายเดียวกัน บางครั้งเป็นสัปดาห์ หลายเดือน หรือแม้แต่หลายปีหลังจากนั้น

ศาลแขวงปฏิเสธการตีความของ FDA ในเรื่อง “การผ่าตัดแบบเดียวกัน”

ผู้พิพากษา Bernal พบว่าการบำบัดด้วย SVF นั้นมีให้ในระหว่าง “ขั้นตอนการผ่าตัดแบบเดียวกัน” ดังนั้นจึงได้รับการยกเว้นจากข้อกำหนดที่บังคับใช้กับ HCT/Ps – ไม่ใช่แค่การปฏิเสธคำขอของ FDA ที่ว่าผลิตภัณฑ์ได้รับการควบคุมเป็นยา แต่ถือได้ว่าไม่ได้อยู่ภายใต้การควบคุมด้วยซ้ำ ภายใต้ 21 CFR Part 1271 เป็นผลิตภัณฑ์เนื้อเยื่อ การค้นพบที่สำคัญคือการตีความข้อยกเว้นของผู้พิพากษา Bernal กฎระเบียบดังกล่าวได้รับการยกเว้นจากองค์การอาหารและยา (FDA) ในการกำกับดูแล “การจัดตั้งที่เอา HCT/Ps ออกจากบุคคลและปลูกถ่าย HCT/Ps ดังกล่าวเข้าไปในบุคคลคนเดียวกันในระหว่างขั้นตอนการผ่าตัดเดียวกัน” องค์การอาหารและยาตีความว่าภาษานั้นหมายความว่า HCT/P ที่ปลูกถ่ายจะต้องคงอยู่ “เช่น” HCT/P เหมือนกับที่สถานประกอบการเดิมถูกนำออกจากผู้ป่วย ในมุมมองของ FDA การเปลี่ยนแปลงใดๆ ต่อ HCT/P เริ่มต้น – นอกเหนือจาก “การชะล้าง [and] การทำความสะอาด” หรือ “การปรับขนาดและรูปร่าง” รวมถึง “การขยาย” “การตัด” “การประกบ” – ทำให้ขั้นตอนขาดคุณสมบัติจากการปฏิบัติตามข้อยกเว้น ศาลอื่นๆ ได้นำการตีความขององค์การอาหารและยามาใช้

ในทางตรงกันข้าม ผู้พิพากษา Bernal พบว่าต้องอ่านระเบียบเพื่อเน้นไปที่เซลล์หรือเนื้อเยื่อที่เป็นเป้าหมายสำหรับการปลูกถ่าย แทนที่จะนำระบบเนื้อเยื่อที่ใหญ่ที่สุดออก เขาวางการตีความนี้ไว้ในคำจำกัดความตามข้อบังคับของ HCT/P ในสองวิธี ประการแรก HCT/Ps ถูกกำหนดให้จำกัดไว้เฉพาะสิ่งของที่มีไว้สำหรับการฝัง การปลูกถ่าย หรือการป้อนเข้าสู่ผู้รับที่เป็นมนุษย์ เขาให้เหตุผลว่าส่วนใดๆ ของไขมันที่เก็บเกี่ยวซึ่งไม่ได้ตั้งใจจะปลูกถ่ายไม่เป็นไปตามคำนิยามของ HCT/P

ประการที่สอง ผู้พิพากษา Bernal ยังชี้ให้เห็นว่าคำจำกัดความของ HCT/P รวมถึง “เซลล์” และ “เนื้อเยื่อ” เขาพบว่าเซลล์สามารถถูกกำจัดออกจากผู้ป่วยพร้อมกับระบบที่ใหญ่กว่าเท่านั้น เช่น เนื้อเยื่อหรืออวัยวะที่ประกอบขึ้น ดังนั้น เขาจึงถือว่าการตีความของรัฐบาลในความเป็นจริง ได้จำกัดคำจำกัดความของ HCT/P เฉพาะเนื้อเยื่ออย่างไม่เหมาะสม โดยไม่รวมเซลล์ ดังนั้น ผู้พิพากษา Bernal จึงปฏิเสธจุดยืนของรัฐบาลที่ว่าเฉพาะเนื้อเยื่อ “ดังกล่าว” ที่ถูกนำออกจากผู้บริจาคทั้งหมดเท่านั้นที่สามารถปลูกถ่ายใหม่ได้ และการเปลี่ยนแปลงวัสดุใด ๆ ต่อเนื้อเยื่อทั้งหมดที่ถูกนำออกจะทำให้บทความขาดคุณสมบัติไม่เป็นไปตามขั้นตอนการผ่าตัดเดียวกัน ข้อยกเว้น

ขยายขั้นตอนการผ่าตัด MSC

ผู้พิพากษาเบอร์นัลยังปฏิเสธจุดยืนขององค์การอาหารและยา (FDA) ที่ขยายขั้นตอนการผ่าตัด MSC ประกอบขึ้นเป็นการผลิตยา เขาตระหนักดีว่าข้อยกเว้นของขั้นตอนการผ่าตัดแบบเดียวกันนี้ใช้ไม่ได้กับเซลล์ MSC เนื่องจากการสกัดและการฝังเซลล์กลับเข้าไปในผู้ป่วยในภายหลังนั้นเกี่ยวข้องกับขั้นตอนมากกว่าหนึ่งขั้นตอน โดยสถานประกอบการ HCT/P มากกว่าแห่งเดียว แทนที่จะเป็นส่วนหนึ่งของขั้นตอนการผ่าตัดเดียวกัน อย่างไรก็ตาม เขาพบว่าองค์การอาหารและยาไม่มีอำนาจศาลเหนือเซลล์ MSC โดยสิ้นเชิง เนื่องจากขั้นตอนขยาย MSC ที่ผลิตเซลล์ MSC ประกอบขึ้นเป็นเวชปฏิบัติ ไม่ใช่การผลิตยา

ผู้พิพากษา Bernal อ้างอิงข้อสรุปของกฎหมายในส่วนที่ 1006 ของ FDCA ซึ่งระบุว่ากฎหมาย “จะไม่ถูกตีความเพื่อจำกัดหรือแทรกแซงอำนาจของผู้ประกอบวิชาชีพด้านการดูแลสุขภาพในการสั่งยาหรือจัดการอุปกรณ์ที่วางตลาดอย่างถูกกฎหมาย . . ” อย่างไรก็ตาม เขาล้มเหลวที่จะกล่าวถึงว่าข้อกำหนดนั้นมีผลใช้บังคับกับเซลล์ที่ไม่ใช่ทั้งอุปกรณ์หรือถูกอ้างว่าวางตลาดตามกฎหมายว่าเป็นอุปกรณ์อย่างไร ผู้พิพากษา Bernal ยังอ้างถึงกรณีของศาลฎีกา Buckman Co. กับ การสื่อสารทางกฎหมายของโจทก์ สำหรับตำแหน่งที่สภาคองเกรสปฏิเสธ “ความตั้งใจใด ๆ ที่จะควบคุมการปฏิบัติทางการแพทย์โดยตรง” แต่เขาล้มเหลวที่จะแสดงให้เห็นว่ากรณีดังกล่าวเกี่ยวกับอุปกรณ์ที่องค์การอาหารและยาได้อนุญาตให้ทำการตลาดนั้นมีผลอย่างไรต่อเซลล์ที่องค์การอาหารและยาไม่เคยเคลียร์สำหรับการทำการตลาด หรือคำพูดเฉพาะเจาะจงใน บัคแมน เกี่ยวกับการใช้อุปกรณ์ที่วางตลาดอย่างถูกกฎหมายนอกฉลาก (ที่ n.5) มีความเกี่ยวข้อง ยิ่งกว่านั้น เขามองข้ามการตีความกฎหมายที่มีมาช้านานว่า “'[W]สวัสดี [FDCA] ไม่ได้มีจุดมุ่งหมายเพื่อควบคุมการปฏิบัติทางการแพทย์ เห็นได้ชัดว่ามีจุดมุ่งหมายเพื่อควบคุมความพร้อมของยาสำหรับการสั่งจ่ายโดยแพทย์’”

ผู้พิพากษา Bernal ยังพักข้อสรุปของเขาเกี่ยวกับการค้นพบว่าเส้นแบ่งระหว่าง “ยา” และ “ขั้นตอน” นั้นเบลออย่างอธิบายไม่ได้โดยขั้นตอน MSC แบบขยาย เขาไม่ได้อธิบายว่าอย่างไรก็ตาม ที่อื่น ๆ ในการตัดสินใจ เขาสามารถให้คำจำกัดความและอธิบายผลลัพธ์ของกระบวนการว่าเป็น “เซลล์ MSC” ได้อย่างไร เขาไม่ได้กล่าวถึงตรรกะของศาลอุทธรณ์ DC Circuit ใน วิทยาศาสตร์การฟื้นฟู กรณีแยกความแตกต่างระหว่างการควบคุมขั้นตอนที่ใช้ในการดูแลเซลล์และการควบคุมเซลล์ต้นกำเนิดเอง ศาลใน วิทยาศาสตร์การฟื้นฟู เขียน:

“แม้ว่าผู้อุทธรณ์จะพยายามระบุว่ากรณีนี้เป็นความพยายามขององค์การอาหารและยาในการ ‘จำกัด[] การใช้กระบวนการสเต็มเซลล์จากร่างกายตนเอง’ . . ข้อบังคับขององค์การอาหารและยามุ่งเน้นที่ส่วนผสม นั่นคือ องค์การอาหารและยาไม่ได้อ้างว่าขั้นตอนที่ใช้ในการบริหารสารผสมนั้นไม่ปลอดภัย โดยอ้างว่าส่วนผสมนั้นไม่ปลอดภัย ข้อโต้แย้งของผู้อุทธรณ์เกี่ยวกับการยกเว้นการประกอบวิชาชีพเวชกรรมจึงเป็นเรื่องที่กว้าง”

ในที่สุด ผู้พิพากษา Bernal พบว่า MSC ที่ขยายตัวซึ่งเป็นผลมาจากขั้นตอนดังกล่าวไม่ใช่ยาตามคำตัดสินของศาลฎีกาเกี่ยวกับสิทธิบัตรยาในปี 2556 Ass’n สำหรับพยาธิวิทยาระดับโมเลกุลกับ Myriad Genetics, Inc. , ซึ่งถือได้ว่าส่วนต่างๆ ของร่างกายมนุษย์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติเป็น “ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติและไม่ได้รับสิทธิบัตรเพียงเพราะมันถูกแยกออกไป” เขาไม่ได้อธิบายว่ากฎหมายเกี่ยวกับการมีสิทธิ์ได้รับสิทธิบัตรมีผลอย่างไรต่อ FDCA หรือผลิตภัณฑ์ใดที่ FDA มีอำนาจในการกำกับดูแล

ประกาศขององค์การอาหารและยาของความตั้งใจที่จะอุทธรณ์ต่อวงจรที่เก้า

การยื่นอุทธรณ์ต่อศาลที่เก้าอาจนำไปสู่การฟ้องร้องที่ยืดเยื้อสำหรับการควบคุมสเต็มเซลล์ขององค์การอาหารและยา หรืออาจเป็นการเสริมสร้างความเคารพที่มอบให้กับหน่วยงานในการควบคุมเวชศาสตร์ฟื้นฟู แม้ว่าการตัดสินใจของวงจรที่สิบเอ็ด สหรัฐ โวลต์ เครือข่ายศัลยกรรมเซลล์และคณะ. และการตัดสินใจของ DC Circuit ในปี 2014 สหรัฐอเมริกา v. วิทยาศาสตร์ปฏิรูป, บจ พบว่าองค์การอาหารและยามีอำนาจในการควบคุมเซลล์ต้นกำเนิดที่คล้ายกันมาก การตัดสินใจของวงจรที่เก้าที่สนับสนุนศูนย์การรักษาเซลล์ต้นกำเนิดแห่งแคลิฟอร์เนีย จะทำให้เกิดคำถามต่ออำนาจขององค์การอาหารและยาในการบังคับใช้ในขอบเขตขนาดใหญ่ของสหรัฐอเมริกา

องค์การอาหารและยายังไม่ได้แสดงความคิดเห็นต่อสาธารณชนเกี่ยวกับวิธีการ ศูนย์รักษาสเต็มเซลล์แห่งแคลิฟอร์เนีย การตัดสินใจจะส่งผลกระทบต่อการบังคับใช้ ในการประชุม Perinatal Stem Cell Society Conference เมื่อวันที่ 3 พฤศจิกายน 2022 Peter Marks ผู้อำนวยการ CBER ปฏิเสธที่จะแสดงความคิดเห็นเกี่ยวกับการดำเนินคดีที่รอดำเนินการ

ก่อนหน้านี้ Hogan Lovells ได้วิเคราะห์ความสำคัญของจดหมายเตือน HCT/P ของ FDA ในด้านเวชศาสตร์ฟื้นฟู และสรุปความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการไม่ปฏิบัติตาม ซึ่งสามารถเข้าถึงได้ที่นี่ มีความเสี่ยงอื่น ๆ มากมาย รวมถึงการกระทำของ FTC ความรับผิดตามพระราชบัญญัติการเรียกร้องที่เป็นเท็จ การเรียกร้องความรับผิดต่อผลิตภัณฑ์ และความอ่อนไหวต่อการฟ้องร้องคดีส่วนตัว