สัญญาแห่งอนาคตของ ADCs และ SERDs ในมะเร็งเต้านม

ในปี พ.ศ. 2565 การพัฒนาวิธีการรักษาแบบมุ่งเป้าแบบใหม่ได้มุ่งเน้นไปที่แอนติบอดี-ดรักคอนจูเกต (ADCs) และสารลดระดับตัวรับเอสโตรเจนแบบคัดเลือก (SERDs) ตัวแทนทั้งสองประเภทได้แสดงประสิทธิภาพที่หลากหลายเมื่อเวลาผ่านไป รุ่นที่กำลังพัฒนาเสนอเหตุผลสำหรับความตื่นเต้นเกี่ยวกับผลลัพธ์ที่ดีขึ้นสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านม

นวนิยายและ ADC ที่มีแนวโน้ม

ในการนำเสนอที่ ประจำปีครั้งที่ 40 CFS®, Neelima Vidula, MD, ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านการแพทย์ที่ Harvard Medical School ในบอสตัน รัฐแมสซาชูเซตส์ อธิบายว่า ADCs ประกอบด้วยแอนติบอดี ปริมาณที่เป็นพิษต่อเซลล์ และตัวเชื่อมโยง แอนติบอดีจับกับแอนติเจนบนเซลล์มะเร็ง กระตุ้นเอนโดไซโทซิส และยาถูกปลดปล่อยจากตัวเชื่อมโยง ทำให้สามารถส่งการรักษาแบบเลือกไปยังเซลล์มะเร็งได้ ADCs ยังกระตุ้นภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งและสามารถกระตุ้นให้เกิดผลกระทบต่อเซลล์มะเร็งที่อยู่ใกล้เคียง¹

ADCs แสดงให้เห็นประโยชน์อย่างมากสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ด้วยสารหลายชนิดที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้รวมถึง trastuzumab emtansine ที่ควบคุมด้วย HER2 (Kadcyla) และ trastuzumab deruxtecan (Enhertu) และ sacituzumab govitecan ที่สั่งการ TROP2 (Trodelvy) Trastuzumab emtansine ซึ่ง Vidula เรียกว่าต้นแบบของ ADCs ในมะเร็งเต้านม ได้รับการอนุมัติสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแรกที่มี HER2 เป็นบวกเป็นการรักษาแบบเสริมหลังจากการรักษาแบบ neoadjuvant เช่นเดียวกับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่มี HER2 เป็นบวก Trastuzumab deruxtecan ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลามต่ำแบบ HER2 ที่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ เช่นเดียวกับผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ที่ได้รับการรักษาด้วย HER2 ก่อนหน้านี้–มะเร็งเต้านมในเชิงบวก Sacituzumab govitecan ได้รับการอนุมัติสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือระยะลุกลาม (TNBC) ซึ่ง TROP2 มักจะแสดงออกมาสูง อยู่ระหว่างการตรวจสอบของ FDA สำหรับข้อบ่งชี้สำหรับมะเร็งเต้านมที่ตัวรับฮอร์โมนบวก, HER2-negative

Novel ADCs ยังอยู่ในระหว่างการพัฒนา โดยสร้างจากความสำเร็จของตัวแทนรุ่นก่อนๆ ในคลาสนี้ด้วยการปรับเปลี่ยนซึ่งส่งผลให้การรักษามีประสิทธิภาพมากขึ้น “เรามาไกลตั้งแต่การพัฒนายา trastuzumab emtansine” Vidula ให้ความเห็น “รุ่นต่อไป [ADCs] มีตัวเชื่อมที่แยกย่อยได้ อัตราส่วนยาต่อแอนติบอดีที่สูงขึ้น และการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งน่าจะอธิบายถึงประสิทธิภาพที่เพิ่มขึ้นของพวกมัน”

หนึ่งในตัวแทนที่มีแนวโน้มมากขึ้นในการทดลองทางคลินิกคือ datopotamab deruxtecan ซึ่งเป็น ADC ที่ควบคุมโดย TROP2 พร้อมด้วยตัวยับยั้ง topoisomerase I และตัวเชื่อมโยงแบบแยกส่วน ส่งผลให้เกิดความเสียหายของ DNA และการตายของเซลล์และการถดถอยของเนื้องอกตามมา ผลลัพธ์ที่นำเสนอในการประชุมวิชาการมะเร็งเต้านมซานอันโตนิโอปี 2564 จากตะกร้า ระยะที่ 1 การทดลอง TROPION-PanTumor01 (NCT03401385) แสดงให้เห็นว่าในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเต้านมชนิด HER2-negative นั้น datopotamab deruxtecan ทำให้เกิดฤทธิ์ต้านเนื้องอกในผู้ป่วยที่มี TNBC ระยะลุกลามหรือในระยะแพร่กระจายที่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้²

ที่การติดตามค่ามัธยฐาน 7.6 เดือน (ช่วง 4-13) อัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ (ORR) ในกลุ่มประชากรเท่ากับ 34% ซึ่งรวมถึง 1 คำตอบที่ได้รับการยืนยันอย่างสมบูรณ์และ 14 คำตอบที่ยืนยันบางส่วน อัตราการควบคุมโรคอยู่ที่ 77%

ด้วยการติดตามผลนาน 8.8 เดือน พบ ORR 52% ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ด้วย ADC ที่ใช้สารยับยั้งโทโปไอโซเมอเรส 1 ไม่ถึงระยะเวลามัธยฐานของการตอบสนอง (DOR) Vidula เสนอแนะว่าข้อมูลที่บ่งชี้ว่าอาจมีบทบาทสำหรับสารนี้หลังจากการลุกลามใน TROP2 ADC ก่อนหน้า เช่น sacituzumab govitecan จากการตัดข้อมูล 30% ของผู้ป่วยยังคงรักษาอยู่และ 70% หยุดการรักษา

มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นจากการรักษา (TEAEs) ใน 98% ของผู้ป่วย โดยอาการที่พบบ่อยที่สุดคืออาการคลื่นไส้ เปื่อย อาเจียน และอ่อนเพลีย AEs ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาระดับ 3 หรือสูงกว่านั้นพบได้ใน 23% ของผู้ป่วย ไม่มีรายงานกรณีของโรคปอดคั่นระหว่างหน้าที่เกี่ยวข้องกับการรักษา และไม่มี AEs ที่ถือว่าร้ายแรง

สารนี้กำลังถูกตรวจสอบเพิ่มเติมในการทดลอง TROPION-Breast02 ระยะที่ 3 แบบสุ่ม เปิดฉลาก (NCT05374512) อย่างต่อเนื่องในผู้ป่วยที่มี TNBC เกิดขึ้นซ้ำเฉพาะที่ ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือเป็นมะเร็งระยะแพร่กระจาย ซึ่งไม่อยู่ในตัวเลือกสำหรับการยับยั้ง PD-1/PD-L1 ใน การตั้งค่าบรรทัดแรก โดยจะเปรียบเทียบกับทางเลือกของเคมีบำบัดของผู้วิจัย นอกจากนี้ กำลังมีการสำรวจสารร่วมกับ durvalumab (Imfinzi) ในการศึกษา BEGONIA ระยะที่ 1b/2 (NCT03742102) ในผู้ป่วยที่มี TNBC ในระยะลุกลามหรือแพร่กระจายเฉพาะที่

Patritumab deruxtecan คือ ADC ซึ่งประกอบด้วยโมโนโคลนัลแอนติบอดีต้าน HER3, ตัวยับยั้งโทโปไอโซเมอเรส I และตัวเชื่อมโยงที่มีเตตระเปปไทด์เป็นพื้นฐานที่แยกย่อยได้ HER3 มีการแสดงออกมากเกินไปในมะเร็งเต้านมประมาณ 30% ถึง 50%

ในการศึกษาระยะที่ 1/2 U31402-A-J101 (NCT02980341) ที่นำเสนอในการประชุมประจำปีของ American Society of Clinical Oncology ประจำปี พ.ศ. 2565 ยา patritumab deruxtecan มีประสิทธิภาพที่มีแนวโน้มดีในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลามที่แสดงออกถึง HER33 ที่การติดตามค่ามัธยฐานของ 31.9 เดือน ค่า ORR อยู่ที่ 30.1% (95% CI, 21.8%-39.4%) ในผู้ป่วยที่มี HER3 สูงหรือ HER3 ต่ำ, ตัวรับฮอร์โมน-บวก, มะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย HER2-negative ผู้ป่วยในกลุ่มนี้มี DOR เฉลี่ย 7.2 เดือน (95% CI, 5.3- ไม่สามารถประเมินได้ [NE]). ค่ามัธยฐานของการรอดชีวิตโดยปราศจากความก้าวหน้า (PFS) คือ 7.4 เดือน (95% CI, 4.7-8.4) และค่ามัธยฐานของการรอดชีวิตโดยรวม (OS) คือ 14.6 เดือน (95% CI, 11.3-19.5)

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่มี HER3 สูง และมี HER2 บวก ORR อยู่ที่ 42.9% (95% CI, 17.7%- 71.1%) โดยมี DOR เฉลี่ย 8.3 เดือน (95% CI, 2.8-26.4) PFS เฉลี่ยคือ 11.0 เดือน (95% CI, 4.4-16.4) และค่ามัธยฐานของ OS คือ 19.5 เดือน (95% CI, 12.2-NE)

ในผู้ที่มี TNBC การแพร่กระจายสูงของ HER3 ค่า ORR คือ 22.6% (95% CI, 12.3%-36.2%) โดยมี DOR เฉลี่ย 8.3 เดือน (95% CI, 2.8-26.4) PFS เฉลี่ยคือ 5.5 เดือน (95% CI, 3.9-6.8) และค่ามัธยฐาน OS คือ 14.6 เดือน (95% CI, 11.2-17.2)

ในผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับ patritumab deruxtecan (N = 182) มีรายงาน TEAEs ระดับ 3 หรือสูงกว่าใน 65.9% ของผู้ป่วยทั้งหมด และนำไปสู่การหยุดการรักษาใน 9.9% TEAEs ทั่วไปรวมถึงการลดลงของจำนวนนิวโทรฟิล, การลดลงของจำนวนเกล็ดเลือด, การลดลงของจำนวนเซลล์เม็ดเลือดขาว, โลหิตจาง, การเพิ่มขึ้นของอะลานีนอะมิโนทรานสเฟอเรส, การเพิ่มขึ้นของแอสพาเทตอะมิโนทรานสเฟอเรส, ความอยากอาหารลดลง, คลื่นไส้, อ่อนเพลีย, ท้องร่วง, ไม่สบายตัว, ปากอักเสบและอาเจียน โรคปอด / โรคปอดอักเสบที่เกี่ยวข้องกับการรักษาพบในผู้ป่วย 12 รายเท่านั้น (6.6%) รวมถึงเหตุการณ์ระดับ 3 3 รายการและระดับ 5 1 เหตุการณ์

นวนิยาย SERDs

ผู้ป่วยที่มีตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน (ER) – เป็นมะเร็งเต้านมโดยทั่วไปจะได้รับการรักษาด้วยการบำบัดต่อมไร้ท่อและการยับยั้ง CDK4/6 แต่มีแนวโน้มที่จะพัฒนาความต้านทานต่อการรักษานี้ โดยมักผ่านการพัฒนาที่ได้มา ESR1 การกลายพันธุ์ หลังจากการดื้อยา แนวทางปฏิบัติในปัจจุบันจึงแนะนำการบำบัดต่อมไร้ท่อเพิ่มเติมสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้ รวมถึง SERD fulvestrant รุ่นแรก (ฟาสโลเด็กซ์)⁴ SERDs ชนิดรับประทานแบบใหม่มีความเกี่ยวข้องกับการดูดซึมได้สูงกว่าเมื่อเทียบกับฟูลเวสแทรนท์ ซึ่งส่งผลให้มีประสิทธิภาพมากขึ้น

Elacestrant เป็น SERD แบบรับประทานชนิดแรกที่แสดงการปรับปรุงการรอดชีวิตอย่างมีนัยสำคัญเหนือการรักษาแบบมาตรฐานการดูแล (SOC) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมขั้นสูงชนิด ER-positive, HER2-negative ในการศึกษาระยะที่ 3

ในการทดลอง EMERALD แบบสุ่มแบบ open-label (NCT03778931) ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลามที่มี ER-positive, HER2-negative ที่เคยรักษาด้วยการรักษาด้วยต่อมไร้ท่อ 1 หรือ 2 สาย ตัวยับยั้ง CDK4/6 และได้รับเคมีบำบัดมากถึง 1 ครั้ง การรักษาด้วย elacestrant หรือ SOC endocrine monotherapy ของ fulvestrant, anastrozole, letrozole หรือ exemestane⁵

ที่ 6 เดือน อัตรา PFS ในผู้ป่วยทุกรายอยู่ที่ 34.3% (95% CI, 27.2%-41.5%) เมื่อใช้ elacestrant และ 22.3% (95% CI, 15.2%-29.4%) ที่ 12 เดือน เทียบกับ 20.4% (95% CI 14.1%-26.7%) และ 9.4% (95% CI, 4.0%-14.8%) ตามลำดับ ด้วย SOC (HR 0.70; 95% CI, 0.55-0.88; พี = .0018).

เปรียบเทียบ อัตรา PFS 6 เดือนและ 12 เดือนที่มีฟุลเวสแทรนท์อยู่ที่ 22.9% (95% CI, 15.15%-30.57%) และ 10.2% (95% CI, 3.4%- 16.9%) ตามลำดับ (HR, 0.68; 95 % CI, 0.52- 0.90; พี = .0049) (ตาราง⁵).

ในผู้ป่วยที่มี ESR1 การกลายพันธุ์ อัตรา PFS ที่ 6 เดือนคือ 40.8% (95% CI, 30.1%- 51.4%) และ 26.8% (95% CI, 16.2%-37.4%) ที่ 12 เดือนด้วย elacestrant เทียบกับ 19.1% (95% CI, 10.5%-27.8%) ที่ 6 เดือน และ 8.2% (95% CI, 1.3%-15.1%) ที่ 12 เดือนด้วย SOC (HR, 0.55; 95% CI, 0.39-0.77; พี = .0005).

โดยเฉพาะอย่างยิ่งฟูลเวสแทรนท์ อัตรา PFS 6 เดือนและ 12 เดือนอยู่ที่ 20.8% (95% CI, 10.68%-30.83%) และ 8.4% (95% CI, 0.2%- 16.6%) ตามลำดับ (HR, 0.50; 95 %CI, 0.34-0.74; พี = .0005). ผลลัพธ์ของ OS ระหว่างกาลยังแสดงแนวโน้มที่เอื้อต่อ elacestrant (HR, 0.75; 95% CI, 0.54-1.04; พี = .08).

มีรายงาน AEs ใน 92.0% ของผู้ป่วยในแขน elacestrant เทียบกับ 86.0% ของแขน SOC และเกรด 3/4 AEs ถูกพบใน 27.0% และ 20.5% ตามลำดับ AEs ที่พบบ่อยที่สุดกับ elacestrant คือคลื่นไส้ อ่อนเพลีย อาเจียน ความอยากอาหารลดลง และอาการปวดข้อ ผลการวิจัยจาก EMERALD สนับสนุนการทบทวนลำดับความสำคัญขององค์การอาหารและยาสำหรับการใช้ยาใหม่สำหรับ elacestrant เพื่อรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือระยะลุกลามที่มี ER-positive, HER2-negative⁶

Camizestrant เป็น SERD ช่องปากรุ่นต่อไปอีกรุ่นหนึ่งที่ได้รับการตรวจสอบใน การทดลอง SERENA-2 เฟส 2 (NCT04214288) แสดงประสิทธิภาพและความสามารถในการทนต่อยาที่มีความหมายเมื่อเปรียบเทียบกับฟูลเวสแทรนท์ในผู้ป่วยวัยหมดระดูที่มีมะเร็งเต้านมระยะลุกลามเฉพาะที่หรือมะเร็งระยะลุกลามที่มี ER-positive ซึ่งเคยรักษาด้วยการบำบัดต่อมไร้ท่อสำหรับโรคระยะลุกลาม⁷ ผลลัพธ์ที่อัปเดตจาก SERENA-2 จะนำเสนอในการประชุมวิชาการมะเร็งเต้านมซานอันโตนิโอปี 2565 เอเจนต์ยังถูกตรวจสอบเพิ่มเติมในการทดลอง SERENA-6 (NCT04964934) และเฟส 3 SERENA-4 (NCT04711252) ที่สำคัญ

_{อ้างอิง:}

_{1. Vidula N. คอนจูเกตแอนติบอดี-ยาในปัจจุบันและที่เกิดขึ้นใหม่ (ADCs) สำหรับมะเร็งเต้านม นำเสนอที่: การประชุมวิชาการมูลนิธิเคมีบำบัดประจำปีครั้งที่ 40; 8-10 พฤศจิกายน 2565; นิวยอร์ก, นิวยอร์ก}

_{2. Krop I, Juric D, Shimizu T และอื่น ๆ Datopotamab deruxtecan ในมะเร็งเต้านม HER2- ระยะลุกลาม/ในระยะแพร่กระจาย: ผลลัพธ์จากการศึกษา TROPION-PanTumor01 ระยะที่ 1 มะเร็ง Res. 2022;82(แหล่งที่ 4):GS1-05. ดอย:10.1158/1538-7445.SABCS21-GS1-05}

_{3. Krop IE, Masuda N, Mukohara T, et al. ผลลัพธ์จากการศึกษาระยะที่ 1/2 ของ patritumab deruxtecan ซึ่งเป็นคอนจูเกตแอนติบอดี-ยาที่สั่งการด้วย HER3 (ADC) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่แสดงออกถึง HER3 (MBC) เจคลิน อองคอล. 2022;40(แหล่งที่ 16):1002. ดอย:10.1200/ JCO.2022.40.16_suppl.1002}

_{4. Sanchez KG, Nangia JR, Schiff R, ริมาวี MF Elacestrant และสัญญาของ SERDs ในช่องปาก เจคลิน อองคอล. 2022;40(28):3227-3229. ดอย:10.1200/JCO.22.00841}

_{5. Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P และอื่น ๆ Elacestrant (สารลดระดับตัวรับเอสโตรเจนแบบเลือกทางปาก) เทียบกับการรักษาต่อมไร้ท่อมาตรฐานสำหรับตัวรับเอสโตรเจน-บวก, ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังมนุษย์ 2- มะเร็งเต้านมขั้นสูงเชิงลบ: ผลลัพธ์จากการทดลอง EMERALD ระยะที่ 3 แบบสุ่ม เจคลิน อองคอล. 2022;40(28):3246-3256. ดอย:10.1200/ JCO.22.00338}

_{6. Elacestrant ของ Menarini Group ได้รับการตรวจสอบลำดับความสำคัญโดย US FDA สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือมะเร็งระยะแพร่กระจาย ER+/HER2 ข่าวประชาสัมพันธ์ Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite 11 สิงหาคม 2565 เข้าถึง 22 พฤศจิกายน 2565 https://prn.to/3bQQfD9}

_{7. Camizestrant ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากการลุกลามอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ Faslodex ในการทดลอง SERENA-2 ระยะที่ 2 ในมะเร็งเต้านมขั้นสูงที่มี ER-positive ข่าวประชาสัมพันธ์ แอสตร้าเซเนก้า. 26 ตุลาคม 2565 เข้าถึง 22 พฤศจิกายน 2565 https://bit.ly/3zhO1Fw}