ADCs สำหรับมะเร็งเต้านม: 5 สิ่งที่ต้องรู้

คอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา (ADCs) ซึ่งเป็นกลุ่มของสารชีวเภสัชภัณฑ์ที่มีศักยภาพที่กำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งจำเพาะ มีความเกี่ยวข้องกับดัชนีการรักษาที่ปรับปรุงให้ดีขึ้น ปัจจุบัน ADC ทั้งสามแห่งได้รับการอนุมัติให้ใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดสำหรับมะเร็งเต้านม ได้แก่ trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxtecan และ sacituzumab govitecan

ต่อไปนี้คือห้าสิ่งที่ต้องรู้เกี่ยวกับบทบาทของ ADC เหล่านี้ในการรักษามะเร็งเต้านม

1. Trastuzumab emtansine (T-DM1) ซึ่งได้รับการอนุมัติในปี 2556 เป็น ADC แรกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับมะเร็งเต้านม HER2-positive

T-DM1 มีกลไกการทำงานหลายอย่าง รวมถึงฤทธิ์ต้านเนื้องอกของ trastuzumab และของ emtansine สารต้านจุลชีพที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่ปล่อยออกมาภายในเซลล์เป้าหมายเมื่อการเสื่อมสภาพของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังชั้นนอก 2 (HER2)–T-DM1 ใน ไลโซโซม ผลกระทบที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ T-DM1 อาจแตกต่างกันไปในแต่ละผู้ป่วย ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นภายในเซลล์ของยาในเซลล์มะเร็ง: การสะสม DM1 ภายในเซลล์สูงส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์อย่างรวดเร็วและระดับค่อนข้างต่ำในการค้าขายในเซลล์ที่บกพร่องและภัยพิบัติจากไมโทติค ในขณะที่ความเข้มข้นต่ำสุด ของระดับ T-DM1 สัมพันธ์กับการตอบสนองการรักษาที่ไม่ดี

แม้ว่าการดื้อต่อ T-DM1 เบื้องต้นในมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม HER2-positive (MBC) ดูเหมือนจะไม่บ่อยนัก แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะพัฒนาความต้านทานต่อยาที่ได้รับ แม้ว่าลักษณะการพัฒนาการดื้อยาจะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่อาจเนื่องมาจากการผูกมัดของ trastuzumab กับเซลล์มะเร็งอย่างจำกัด การด้อยค่าของผลกระทบที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ T-DM1 อาจเป็นผลมาจากการฝังภายในที่ไม่มีประสิทธิภาพหรือการรีไซเคิลสารเชิงซ้อน HER2–T-DM1 ที่มากขึ้น หรือการลดการสลายตัวของไลโซโซมของทราสตูซูแมบหรือการค้ามนุษย์ภายในเซลล์ของ HER2 นอกจากนี้ โปรตีนดื้อยาหลายชนิดที่ปั๊มเอ็มแทนซีนออกจากเซลล์มะเร็งอาจส่งผลต่อผลกระทบของ T-DM1

2. ADC ตัวที่สองคือ trastuzumab deruxtecan (T-DXd) ได้รับการอนุมัติในปี 2020 สำหรับ HER2-low MBC

DESTINY-Breast03 ระยะที่ 3 การทดลองแบบ multicenter open-label และ randomized trial เปรียบเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ trastuzumab deruxtecan (T-DXd) กับ T-DM1 ในผู้ป่วยที่มี HER2-positive MBC ที่เคยรักษาด้วย trastuzumab และ taxane ในบรรดาผู้ป่วย 524 รายที่ลงทะเบียนในการทดลองซึ่งยังมีชีวิตอยู่เมื่ออายุ 12 เดือน 75.8% ของผู้ป่วยที่ได้รับ T-DXd ไม่มีความก้าวหน้าของโรคที่ 12 เดือน เทียบกับ 34.1% ของผู้ที่ได้รับ T-DM1 (อัตราส่วนอันตราย [HR] สำหรับความก้าวหน้าหรือเสียชีวิตจากสาเหตุใด ๆ 0.28; พี < .001). เกี่ยวกับการรอดชีวิต 94.1% ของผู้ป่วยในกลุ่ม T-DXd และ 85.9% ของผู้ป่วยในกลุ่ม T-DM1 ยังมีชีวิตอยู่ที่ 12 เดือน (HR สำหรับการเสียชีวิต 0.55; ไม่ถึงขอบเขตที่มีนัยสำคัญที่กำหนดไว้ล่วงหน้า) มีการตอบสนองทั้งหมดหรือบางส่วนใน 79.7% ของผู้ป่วยที่ได้รับ T-DXd และ 34.2% ที่ได้รับ T-DM1 อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา (ระดับใดก็ได้) คือ 98.1% ในกลุ่ม T-DXd และ 86.6% ในกลุ่ม T-DM1; อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์จากยา (ระดับ 3 หรือ 4) เท่ากับ 45.1% และ 39.8% ตามลำดับ การวินิจฉัยโรคปอดคั่นระหว่างหน้าที่เกี่ยวข้องกับยาหรือระดับโรคปอดอักเสบ < 4) เกิดขึ้นใน 10.5% ของผู้ป่วยที่ได้รับ T-DXd และ 1.9% ของผู้ที่ได้รับ T-DM1

3. ผลลัพธ์จากการทดลอง DESTINY-Breast04 ทำให้ T-DXd เป็นมาตรฐานใหม่ในการดูแลผู้ป่วยที่มี HER2-low MBC

จากผลการวิจัยจากการทดลองแบบสุ่ม DESTINY-Breast04 ระยะที่ 3 ซึ่งนำเสนอในการประชุมประจำปี 2022 American Society of Clinical Oncology (ASCO) T-DXd เป็นมาตรฐานใหม่ในการดูแลผู้ป่วยที่มี HER2-low MBC ในการทดลองซึ่งมีผู้ป่วย 557 ราย T-DXd ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากการลุกลามของค่ามัธยฐาน (PFS) ได้ 4.8 เดือน และค่ามัธยฐานการรอดชีวิตโดยรวม (OS) ได้ 6.6 เดือน เมื่อเทียบกับเคมีบำบัดแบบตัวเดียวแบบมาตรฐานในกลุ่มประชากรที่ได้รับการบำบัดอย่างหนัก ผู้ป่วยใน DESTINY-Breast04 ได้รับเคมีบำบัดสำหรับโรคระยะลุกลามหนึ่งถึงสองบรรทัดก่อนหน้า และผู้ที่เป็นโรคที่รับการรักษาด้วยต่อมไร้ท่อเป็นบวกนั้นดื้อต่อการรักษาต่อมไร้ท่อ จากการติดตามผลมัธยฐาน 18.4 เดือน ความเสี่ยงในการลุกลามของโรคหรือการเสียชีวิตในกลุ่ม T-DXd ลดลง 50% (PFS, 9.9 เดือน vs 5.1 เดือน; HR, 0.50; พี < .0001) และลดความเสี่ยงในการเสียชีวิตลง 36% (ค่ามัธยฐาน OS, 23.4 เทียบกับ 16.8 เดือน; HR, 0.64; พี = .0010). นักวิจัยของ DESTINY-Breast04 ตั้งข้อสังเกตว่า “หลังจากที่ T-DXd จับกับ HER2 และกลายเป็นภายในแล้ว สารยับยั้ง topoisomerase I ที่ซึมผ่านเมมเบรนจะถูกปลดปล่อยจากโมโนโคลนอลแอนติบอดี ซึ่งจะฆ่าเซลล์เนื้องอกเป้าหมายและเซลล์เนื้องอกที่อยู่ใกล้เคียงโดยทำให้เกิดหายนะดีเอ็นเอ ความเสียหาย.”

สำหรับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นจากการรักษา (ระดับ ≥ 3) ข้อมูลด้านความปลอดภัยโดยรวมมีความคล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่ม T-DXd และกลุ่มเคมีบำบัด ผู้ป่วยในกลุ่ม T-DXd มีความผิดปกติของกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้ายมากขึ้น (4.6% vs 0.0%) และโรคปอดคั่นระหว่างหน้าหรือโรคปอดอักเสบ (12.1% vs 0.6%) มากกว่าผู้ป่วยในกลุ่มเคมีบำบัด ผู้ป่วย 3 รายที่รักษาด้วย T-DXd เสียชีวิตด้วยโรคปอดคั่นระหว่างหน้าหรือปอดอักเสบ

4. ระยะที่ 3 ของการทดลอง TROPiC-02 ประเมิน sacituzumab govitecan สำหรับ MBC ที่เป็นลบสามเท่า

Sacituzumab govitecan เป็น ADC ที่มุ่งเป้าไปที่แอนติเจนบนพื้นผิวเซลล์โทรโฟบลาสต์ของมนุษย์ 2 (Trop-2) ซึ่งแสดงออกในมะเร็งเต้านมส่วนใหญ่ มันถูกควบคู่กับ SN-38 (ตัวยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส I) ผ่านตัวเชื่อมโยงที่ย่อยสลายได้ที่เป็นเอกสิทธิ์เฉพาะ จากการศึกษา TROPiCS-02 ระยะที่ 3 ที่นำเสนอในการประชุม ASCO ในปี 2022 ยาซาซิตูซูแมบโกวิเทแคนได้แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุง PFS อย่างมีนัยสำคัญเหนือการรักษาด้วยเคมีบำบัด (ทางเลือกของแพทย์) ในผู้ป่วยที่ได้รับฮอร์โมน receptor-positive, HER2-negative MBC ที่ได้รับการบำบัดด้วยต่อมไร้ท่อก่อนหน้านี้ CDK4/6 ตัวยับยั้งและค่ามัธยฐานของเคมีบำบัดสามบรรทัด มีผู้ป่วย 543 รายที่เข้าร่วมการทดลอง ค่ามัธยฐานของ PFS คือ 5.5 เดือนเมื่อใช้ sacituzumab govitecan และ 4.0 เดือนด้วยเคมีบำบัดตามที่แพทย์เลือก (HR, 0.66; พี = .0003). อาการไม่พึงประสงค์ที่สำคัญกับ sacituzumab govitecan ได้แก่ neutropenia ท้องร่วงและคลื่นไส้ ในการศึกษา เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา (ระดับ ≥ 3) กับ sacituzumab govitecan และเคมีบำบัดคือภาวะนิวโทรพีเนีย (51% เทียบกับ 38%) และอาการท้องร่วง (9% เทียบกับ 1%)

5. การทดลอง ASCENT พบว่า PFS และ OS ที่มี sacituzumab govitecan ยาวนานกว่าเคมีบำบัดแบบ single-agent ใน MBC ที่เป็นลบสามเท่า

การทดลอง ASCENT ระยะที่ 3 เปรียบเทียบ sacituzumab govitecan กับเคมีบำบัดแบบ single-agent ในผู้ป่วย 468 คน (อายุมัธยฐาน 54 ปี) ที่เป็นมะเร็งเต้านม 3 เท่าที่ไม่มีการแพร่กระจายในสมอง ผู้ป่วยได้รับการสุ่มให้รับ sacituzumab govitecan (235 ราย) หรือเคมีบำบัด (233 ราย) ผู้ป่วยทุกรายเคยได้รับการรักษาด้วย taxanes ค่ามัธยฐาน PFS อยู่ที่ 5.6 เดือนในกลุ่ม sacituzumab govitecan และ 1.7 เดือนในกลุ่มเคมีบำบัด (HR สำหรับความก้าวหน้าของโรคหรือการเสียชีวิต 0.41; พี < .001). ระบบปฏิบัติการเฉลี่ยอยู่ที่ 12.1 เดือนในผู้ป่วยที่ได้รับ sacituzumab govitecan และ 6.7 เดือนในผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัด (HR สำหรับการเสียชีวิต 0.48; พี < .001). การตอบสนองตามวัตถุประสงค์พบได้ใน 35% ของผู้ป่วยที่ได้รับ sacituzumab govitecan เทียบกับ 5% ของผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัด อาการไม่พึงประสงค์ดังต่อไปนี้ (ระดับ ≥ 3) พบได้ในกลุ่ม sacituzumab govitecan เทียบกับเคมีบำบัด ตามลำดับ: นิวโทรพีเนีย (51% เทียบกับ 33%) เม็ดเลือดขาว (10% เทียบกับ 5%) ท้องร่วง (10% เทียบกับ < 1%) ภาวะโลหิตจาง (8% เทียบกับ 5%) และไข้นิวโทรพีเนีย (6% เทียบกับ 2%) มีผู้เสียชีวิต 3 รายที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในแต่ละกลุ่ม ไม่มีการเสียชีวิตใดที่ถือว่าเกี่ยวข้องกับ sacituzumab govitecan

ติดตาม Medscape บน Facebook, ทวิตเตอร์Instagram และ YouTube