อัตราสูงของ pCR ด้วยการผสมผสาน Neoadjuvant ใหม่สำหรับมะเร็งเต้านม

ซานอันโตนิโอ — สูตรยา neoadjuvant แบบใหม่สำหรับมะเร็งเต้านมชนิด HER2-negative เพิ่มอัตราการตอบสนองทางพยาธิวิทยาที่สมบูรณ์ (pCR) เป็นสองเท่า เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยเคมีบำบัดมาตรฐาน การศึกษาระยะที่ 2 ขนาดเล็กแสดงให้เห็น

ในบรรดาลายเซ็นของตัวรับมะเร็งเต้านมต่างๆ อัตรา pCR อยู่ในช่วงตั้งแต่ 36% ถึง 53% เมื่อใช้ร่วมกับ paclitaxel, cemiplimab ที่ยับยั้ง PD-1 (Libtayo) และตัวยับยั้ง LAG-3 REGN3767 ที่กำลังศึกษา ผู้ป่วยในกลุ่มควบคุมมีอัตรา PCR 14% ถึง 29% ในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยที่มียีนภูมิคุ้มกันเป็นบวก อัตรา pCR สูงกว่ากลุ่มควบคุมถึง 3 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ซึ่งชี้ให้เห็นถึงศักยภาพในการระบุตัวผู้ป่วยที่น่าจะได้รับประโยชน์จากการบำบัดด้วย neoadjuvant ที่ใช้ภูมิคุ้มกันบำบัด

ตามระเบียบวิธีทางสถิติแบบเบส์ สูตรผสมจะมีความเป็นไปได้ 92%-96% ที่จะได้ผลสำเร็จในการทดลองระยะที่ 3

สูตรผสมนี้สัมพันธ์กับอัตราการเพิ่มขึ้นของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (irAEs) และผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 1 จำนวน 3 ราย Claudine Isaacs, MD, จาก Georgetown Lombardi Cancer Center ใน Washington, ที่ San Antonio Breast Cancer Symposium

“การยับยั้งจุดตรวจสอบคู่ด้วย cemiplimab และ Regeneron 3767 [REGN3767] เป็นการบำบัดที่มีประสิทธิภาพสูงและสำเร็จการศึกษา [to phase III eligibility] ชุดย่อยลบ HER2 ทั้งสามชุด” Isaacs กล่าว “ลายเซ็น ImPrint ใหม่ระบุผู้ที่ได้รับประโยชน์สูงสุดจากการบำบัดด้วยสารยับยั้งจุดตรวจ อย่างไรก็ตาม จากประสบการณ์ของเรา มีอัตราการเกิดภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอและความเป็นพิษของโรคเบาหวานประเภท 1 ซึ่งส่งผลต่อคุณภาพชีวิต สิ่งนี้ไม่ได้ถูกสังเกตใน [prior] การทดลองมะเร็งผิวหนัง

“ด้วยกิจกรรมทางคลินิกที่ยอดเยี่ยมของการรวมกันนี้ในเชื้อ HER2-negative ทั้งหมด เรากำลังวางแผนที่จะประเมินโปรไฟล์ด้านความปลอดภัยของขนาดยาที่ต่ำกว่าของ Regeneron 3767 ร่วมกับ cemiplimab และ paclitaxel”

รายละเอียดการศึกษา

การค้นพบนี้มาจากแพลตฟอร์มการตรวจสอบ I-SPY 2 ที่ประเมินสูตร neoadjuvant ใหม่และแปลกใหม่สำหรับมะเร็งเต้านม แพลตฟอร์มนี้นำเสนอวิธีการเร่งรัดการประเมินผลทางคลินิกระยะที่ 2 โดยใช้กระบวนการสุ่มแบบปรับตัว กลุ่มควบคุมในอดีตที่มีการติดตามผลระยะยาว และสถิติแบบเบย์เพื่อประเมินความสำเร็จระยะที่ 3 บนพื้นฐานของผู้ป่วยจำนวนจำกัดที่รับการรักษาด้วยการสอบสวน ระบบการปกครอง

REGN3767 เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีลักษณะของมนุษย์อย่างเต็มที่ต่อยีนกระตุ้นลิมโฟไซต์ (LAG)-3 ซึ่งเป็นโมเลกุลที่ผิวเซลล์ที่แสดงออกบนเซลล์ภูมิคุ้มกัน LAG 3 ที่จับกับ major histocompatibility complex (MHC) class II นำไปสู่การยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ T-cell และการกระตุ้น REGN3767 บล็อกการทำงานร่วมกันระหว่าง LAG-3 และ MHC คลาส II LAG-3 มักจะแสดงออกร่วมกับ PD-1 ไอแซกส์ตั้งข้อสังเกต

เหตุผลในการรวม cemiplimab และตัวยับยั้ง LAG-3 มีจุดเริ่มต้นในการทดลอง I-SPY 2 ก่อนหน้านี้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่า pCR เพิ่มขึ้นเกือบสามเท่าในมะเร็งเต้านมผลลบสามเท่า (TNBC) และตัวรับฮอร์โมนที่มีความเสี่ยงสูง ( HR+) มะเร็งเต้านมที่เพิ่ม pembrolizumab (Keytruda) เข้ากับเคมีบำบัด ในเวลาต่อมา Pembrolizumab ได้รับการอนุมัติจาก FDA ให้เป็นการรักษาแบบ neoadjuvant สำหรับมะเร็งเต้านมที่มีผลลบสามเท่าหลังจากการทดลอง KEYNOTE-522 ระยะที่ 3 เป็นบวก

ในการทดลองระยะที่ 1 ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังที่ไม่ได้รับการรักษา การรวมกันของ cemiplimab และ REGN3767 ทำให้อัตราการตอบสนองโดยรวมอยู่ที่ 64% Isaacs กล่าวต่อ ในการทดลองระยะที่ II/III การให้ยา nivolumab (Opdivo) ร่วมกับสารยับยั้ง LAG-3 relatlimab (Opdualag) มีอัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามมากกว่าสองเท่าเมื่อเปรียบเทียบกับ nivolumab และยาหลอก

ผู้วิจัยในการทดลอง I-SPY 2 ได้ลงทะเบียนผู้ป่วย 76 ราย (40 HR+/HER- และ 36 TNBC) ที่ได้รับ cemiplimab, REGN3767 และ paclitaxel กลุ่มควบคุมประกอบด้วยผู้ป่วย 350 รายที่ได้รับการรักษาด้วย neoadjuvant paclitaxel มาตรฐาน การรักษาดำเนินต่อไปเป็นเวลา 12 สัปดาห์ ตามด้วยเคมีบำบัดด็อกโซรูบิซิน-ไซโคลฟอสฟาไมด์เพิ่มเติมอีก 8 ถึง 12 สัปดาห์

จุดสิ้นสุดหลักคือ pCR (ypT0 หรือ ypT0/is) และได้รับการประเมินในมะเร็งเต้านมสองชนิดย่อยที่รวมอยู่ในการทดลอง เช่นเดียวกับผู้ป่วยทั้งหมด 76 รายที่มีลายเซ็น HER2 สูตรการสอบสวน “เสร็จสิ้น” หากผลลัพธ์ทำนายความน่าจะเป็นที่จะประสบความสำเร็จในการทดลองระยะที่ 3 ≥85% ความน่าจะเป็นได้รับการประเมินสำหรับกลุ่มย่อยไบโอมาร์คเกอร์แต่ละกลุ่ม

สำหรับผู้ป่วยทั้งหมด 76 รายที่มีลายเซ็น HER2 อัตรา pCR โดยประมาณคือ 44% สำหรับสูตรการศึกษาและ 21% สำหรับกลุ่มควบคุม การวิเคราะห์แยกกันให้อัตรา pCR 53% สำหรับลายเซ็น HR-/HER2 (เทียบกับ 29% สำหรับกลุ่มควบคุม) และ 36% สำหรับลายเซ็น HR+/HER2 (เทียบกับ 14%) การวิเคราะห์ทางสถิติเสนอแนะความน่าจะเป็น 95.5% ของความสำเร็จในการทดลองระยะที่ 3 ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยทั้งหมดที่มีลายเซ็น HER2, 91.5% สำหรับกลุ่มย่อย HR-/HER2- และ 94% สำหรับกลุ่มย่อย HR+/HER2-

ผู้วิจัยประเมินการตอบสนองของ neoadjuvant immunotherapy โดยใช้ลายเซ็นของยีน ImPrint 53 ที่ได้มาจากการทดลอง neoadjuvant ก่อนหน้าที่เกี่ยวข้องกับ pembrolizumab และ durvalumab (Imfinzi) ผลการทดสอบพบว่า 37% ของผู้ป่วยที่ได้รับ cemiplimab-REGN3767 มีภูมิคุ้มกันเป็นบวก

การเปรียบเทียบสถานะลายเซ็นภูมิคุ้มกันตามชนิดย่อยของมะเร็งเต้านมแสดงอัตรา pCR 82% สำหรับผู้ป่วย HR-/HER2- ที่มีลายเซ็นภูมิคุ้มกันเป็นบวก เทียบกับ 35% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย paclitaxel อัตรา PCR อยู่ที่ 32% และ 22% สำหรับผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันเป็นลบซึ่งรักษาด้วยสูตรใหม่และ paclitaxel ตามลำดับ ในกลุ่มย่อย HR+/HER2- ลายเซ็นที่มีภูมิคุ้มกันเป็นบวกมีความสัมพันธ์กับอัตรา pCR ที่ 91% สำหรับสูตรการศึกษาวิจัย และ 33% สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับยา paclitaxel อัตราของผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันเป็นลบอยู่ที่ 28% และ 8%

ในการนำเสนอโปสเตอร์ของ SABCS ผู้วิจัย I-SPY 2 รายงานสิ่งที่ค้นพบจากการประเมิน cemiplimab ร่วมกับ paclitaxel ผลลัพธ์แสดงอัตรา PCR 31% Isaacs ยอมรับคำเตือนที่เกี่ยวข้องกับการเปรียบเทียบข้ามการทดลอง แต่กล่าวว่าการเพิ่มตัวยับยั้ง LAG-3 เข้ากับตัวยับยั้ง PD-1 ดูเหมือนจะปรับปรุงอัตรา pCR

สูตรใหม่นี้สัมพันธ์กับความเหนื่อยล้า ปวดศีรษะ ท้องร่วง และระดับ ALT มากกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม แต่ค่า AE ส่วนใหญ่เป็นเกรด 1/2 อุบัติการณ์ของ irAEs มีความเกี่ยวข้องมากขึ้น รวมถึงภาวะพร่องไทรอยด์ในผู้ป่วย 32% ภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอ/ภาวะพร่องในร่างกาย 21% และผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ทั้ง 3 ราย

Isaacs กล่าวว่า “เรามีปัญหากับความเป็นพิษอย่างแน่นอน และเราสนใจอย่างมากที่จะตรวจสอบขนาดยาที่ลดลงของ Regeneron 3767 ร่วมกับ cemiplimab และ paclitaxel เพื่อดูว่าเราสามารถรักษาผลลัพธ์ที่ยอดเยี่ยมนี้ไว้ได้ แต่ลดความเป็นพิษลงหรือไม่” Isaacs กล่าว

ปัญหาความเป็นพิษเกิดขึ้นอีกครั้งในระหว่างการอภิปรายหลังจากการนำเสนอ

Steven Vogl, MD, ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งเต้านมจากนิวยอร์กกล่าวว่า “ในฐานะแพทย์จริงๆ ฉันกังวลว่าคนไข้เหล่านี้ป่วยหนักแค่ไหน คนไข้ที่มีภาวะต่อมหมวกไตบกพร่อง/ไฮโปฟิสิสและเบาหวาน เพราะฉันเข้าใจว่าอาการนี้ค่อนข้างรุนแรง” เมือง. “ผู้ป่วยนอนรักษาตัวในโรงพยาบาลกี่คน เสียชีวิตกี่คน”

ไม่มีผู้ป่วยรายใดเสียชีวิตในระหว่างการศึกษา Isaacs ตอบ แต่เธอยอมรับว่าภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอจะเป็นปัญหาระยะยาวสำหรับผู้ป่วยจำนวนมากที่ได้รับผลกระทบ

“ในปัจจุบันของเรา เราให้ความสำคัญกับการเฝ้าระวังภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอ” เธอกล่าว “เราต้องการดูว่าเราสามารถตรวจพบได้เร็วกว่านี้จริง ๆ หรือไม่ และเรามีสัญญาณบางอย่างที่บ่งชี้ว่าอาการบางอย่างเกิดขึ้นเร็วกว่านี้ในผู้ป่วยเหล่านี้”

ในการตอบคำถามอื่น Isaacs กล่าวว่าผู้ตรวจสอบยังไม่ได้วิเคราะห์ข้อมูลที่จะแสดงว่า irAEs เกิดขึ้นบ่อยขึ้นหรือรุนแรงขึ้นในผู้ป่วยที่มีลายเซ็นภูมิคุ้มกันเป็นบวกหรือไม่