อัตราสูงของ pCR ด้วยการผสมผสาน Neoadjuvant ใหม่สำหรับมะเร็งเต้านม


ซานอันโตนิโอ — สูตรยา neoadjuvant แบบใหม่สำหรับมะเร็งเต้านมชนิด HER2-negative เพิ่มอัตราการตอบสนองทางพยาธิวิทยาที่สมบูรณ์ (pCR) เป็นสองเท่า เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยเคมีบำบัดมาตรฐาน การศึกษาระยะที่ 2 ขนาดเล็กแสดงให้เห็น

ในบรรดาลายเซ็นของตัวรับมะเร็งเต้านมต่างๆ อัตรา pCR อยู่ในช่วงตั้งแต่ 36% ถึง 53% เมื่อใช้ร่วมกับ paclitaxel, cemiplimab ที่ยับยั้ง PD-1 (Libtayo) และตัวยับยั้ง LAG-3 REGN3767 ที่กำลังศึกษา ผู้ป่วยในกลุ่มควบคุมมีอัตรา PCR 14% ถึง 29% ในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยที่มียีนภูมิคุ้มกันเป็นบวก อัตรา pCR สูงกว่ากลุ่มควบคุมถึง 3 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ซึ่งชี้ให้เห็นถึงศักยภาพในการระบุตัวผู้ป่วยที่น่าจะได้รับประโยชน์จากการบำบัดด้วย neoadjuvant ที่ใช้ภูมิคุ้มกันบำบัด

ตามระเบียบวิธีทางสถิติแบบเบส์ สูตรผสมจะมีความเป็นไปได้ 92%-96% ที่จะได้ผลสำเร็จในการทดลองระยะที่ 3

สูตรผสมนี้สัมพันธ์กับอัตราการเพิ่มขึ้นของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (irAEs) และผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 1 จำนวน 3 ราย Claudine Isaacs, MD, จาก Georgetown Lombardi Cancer Center ใน Washington, ที่ San Antonio Breast Cancer Symposium

“การยับยั้งจุดตรวจสอบคู่ด้วย cemiplimab และ Regeneron 3767 [REGN3767] เป็นการบำบัดที่มีประสิทธิภาพสูงและสำเร็จการศึกษา [to phase III eligibility] ชุดย่อยลบ HER2 ทั้งสามชุด” Isaacs กล่าว “ลายเซ็น ImPrint ใหม่ระบุผู้ที่ได้รับประโยชน์สูงสุดจากการบำบัดด้วยสารยับยั้งจุดตรวจ อย่างไรก็ตาม จากประสบการณ์ของเรา มีอัตราการเกิดภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอและความเป็นพิษของโรคเบาหวานประเภท 1 ซึ่งส่งผลต่อคุณภาพชีวิต สิ่งนี้ไม่ได้ถูกสังเกตใน [prior] การทดลองมะเร็งผิวหนัง

“ด้วยกิจกรรมทางคลินิกที่ยอดเยี่ยมของการรวมกันนี้ในเชื้อ HER2-negative ทั้งหมด เรากำลังวางแผนที่จะประเมินโปรไฟล์ด้านความปลอดภัยของขนาดยาที่ต่ำกว่าของ Regeneron 3767 ร่วมกับ cemiplimab และ paclitaxel”

รายละเอียดการศึกษา

การค้นพบนี้มาจากแพลตฟอร์มการตรวจสอบ I-SPY 2 ที่ประเมินสูตร neoadjuvant ใหม่และแปลกใหม่สำหรับมะเร็งเต้านม แพลตฟอร์มนี้นำเสนอวิธีการเร่งรัดการประเมินผลทางคลินิกระยะที่ 2 โดยใช้กระบวนการสุ่มแบบปรับตัว กลุ่มควบคุมในอดีตที่มีการติดตามผลระยะยาว และสถิติแบบเบย์เพื่อประเมินความสำเร็จระยะที่ 3 บนพื้นฐานของผู้ป่วยจำนวนจำกัดที่รับการรักษาด้วยการสอบสวน ระบบการปกครอง

REGN3767 เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีลักษณะของมนุษย์อย่างเต็มที่ต่อยีนกระตุ้นลิมโฟไซต์ (LAG)-3 ซึ่งเป็นโมเลกุลที่ผิวเซลล์ที่แสดงออกบนเซลล์ภูมิคุ้มกัน LAG 3 ที่จับกับ major histocompatibility complex (MHC) class II นำไปสู่การยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ T-cell และการกระตุ้น REGN3767 บล็อกการทำงานร่วมกันระหว่าง LAG-3 และ MHC คลาส II LAG-3 มักจะแสดงออกร่วมกับ PD-1 ไอแซกส์ตั้งข้อสังเกต

เหตุผลในการรวม cemiplimab และตัวยับยั้ง LAG-3 มีจุดเริ่มต้นในการทดลอง I-SPY 2 ก่อนหน้านี้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่า pCR เพิ่มขึ้นเกือบสามเท่าในมะเร็งเต้านมผลลบสามเท่า (TNBC) และตัวรับฮอร์โมนที่มีความเสี่ยงสูง ( HR+) มะเร็งเต้านมที่เพิ่ม pembrolizumab (Keytruda) เข้ากับเคมีบำบัด ในเวลาต่อมา Pembrolizumab ได้รับการอนุมัติจาก FDA ให้เป็นการรักษาแบบ neoadjuvant สำหรับมะเร็งเต้านมที่มีผลลบสามเท่าหลังจากการทดลอง KEYNOTE-522 ระยะที่ 3 เป็นบวก

ในการทดลองระยะที่ 1 ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังที่ไม่ได้รับการรักษา การรวมกันของ cemiplimab และ REGN3767 ทำให้อัตราการตอบสนองโดยรวมอยู่ที่ 64% Isaacs กล่าวต่อ ในการทดลองระยะที่ II/III การให้ยา nivolumab (Opdivo) ร่วมกับสารยับยั้ง LAG-3 relatlimab (Opdualag) มีอัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามมากกว่าสองเท่าเมื่อเปรียบเทียบกับ nivolumab และยาหลอก

ผู้วิจัยในการทดลอง I-SPY 2 ได้ลงทะเบียนผู้ป่วย 76 ราย (40 HR+/HER- และ 36 TNBC) ที่ได้รับ cemiplimab, REGN3767 และ paclitaxel กลุ่มควบคุมประกอบด้วยผู้ป่วย 350 รายที่ได้รับการรักษาด้วย neoadjuvant paclitaxel มาตรฐาน การรักษาดำเนินต่อไปเป็นเวลา 12 สัปดาห์ ตามด้วยเคมีบำบัดด็อกโซรูบิซิน-ไซโคลฟอสฟาไมด์เพิ่มเติมอีก 8 ถึง 12 สัปดาห์

จุดสิ้นสุดหลักคือ pCR (ypT0 หรือ ypT0/is) และได้รับการประเมินในมะเร็งเต้านมสองชนิดย่อยที่รวมอยู่ในการทดลอง เช่นเดียวกับผู้ป่วยทั้งหมด 76 รายที่มีลายเซ็น HER2 สูตรการสอบสวน “เสร็จสิ้น” หากผลลัพธ์ทำนายความน่าจะเป็นที่จะประสบความสำเร็จในการทดลองระยะที่ 3 ≥85% ความน่าจะเป็นได้รับการประเมินสำหรับกลุ่มย่อยไบโอมาร์คเกอร์แต่ละกลุ่ม

สำหรับผู้ป่วยทั้งหมด 76 รายที่มีลายเซ็น HER2 อัตรา pCR โดยประมาณคือ 44% สำหรับสูตรการศึกษาและ 21% สำหรับกลุ่มควบคุม การวิเคราะห์แยกกันให้อัตรา pCR 53% สำหรับลายเซ็น HR-/HER2 (เทียบกับ 29% สำหรับกลุ่มควบคุม) และ 36% สำหรับลายเซ็น HR+/HER2 (เทียบกับ 14%) การวิเคราะห์ทางสถิติเสนอแนะความน่าจะเป็น 95.5% ของความสำเร็จในการทดลองระยะที่ 3 ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยทั้งหมดที่มีลายเซ็น HER2, 91.5% สำหรับกลุ่มย่อย HR-/HER2- และ 94% สำหรับกลุ่มย่อย HR+/HER2-

ผู้วิจัยประเมินการตอบสนองของ neoadjuvant immunotherapy โดยใช้ลายเซ็นของยีน ImPrint 53 ที่ได้มาจากการทดลอง neoadjuvant ก่อนหน้าที่เกี่ยวข้องกับ pembrolizumab และ durvalumab (Imfinzi) ผลการทดสอบพบว่า 37% ของผู้ป่วยที่ได้รับ cemiplimab-REGN3767 มีภูมิคุ้มกันเป็นบวก

การเปรียบเทียบสถานะลายเซ็นภูมิคุ้มกันตามชนิดย่อยของมะเร็งเต้านมแสดงอัตรา pCR 82% สำหรับผู้ป่วย HR-/HER2- ที่มีลายเซ็นภูมิคุ้มกันเป็นบวก เทียบกับ 35% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย paclitaxel อัตรา PCR อยู่ที่ 32% และ 22% สำหรับผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันเป็นลบซึ่งรักษาด้วยสูตรใหม่และ paclitaxel ตามลำดับ ในกลุ่มย่อย HR+/HER2- ลายเซ็นที่มีภูมิคุ้มกันเป็นบวกมีความสัมพันธ์กับอัตรา pCR ที่ 91% สำหรับสูตรการศึกษาวิจัย และ 33% สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับยา paclitaxel อัตราของผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันเป็นลบอยู่ที่ 28% และ 8%

ในการนำเสนอโปสเตอร์ของ SABCS ผู้วิจัย I-SPY 2 รายงานสิ่งที่ค้นพบจากการประเมิน cemiplimab ร่วมกับ paclitaxel ผลลัพธ์แสดงอัตรา PCR 31% Isaacs ยอมรับคำเตือนที่เกี่ยวข้องกับการเปรียบเทียบข้ามการทดลอง แต่กล่าวว่าการเพิ่มตัวยับยั้ง LAG-3 เข้ากับตัวยับยั้ง PD-1 ดูเหมือนจะปรับปรุงอัตรา pCR

สูตรใหม่นี้สัมพันธ์กับความเหนื่อยล้า ปวดศีรษะ ท้องร่วง และระดับ ALT มากกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม แต่ค่า AE ส่วนใหญ่เป็นเกรด 1/2 อุบัติการณ์ของ irAEs มีความเกี่ยวข้องมากขึ้น รวมถึงภาวะพร่องไทรอยด์ในผู้ป่วย 32% ภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอ/ภาวะพร่องในร่างกาย 21% และผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ทั้ง 3 ราย

Isaacs กล่าวว่า “เรามีปัญหากับความเป็นพิษอย่างแน่นอน และเราสนใจอย่างมากที่จะตรวจสอบขนาดยาที่ลดลงของ Regeneron 3767 ร่วมกับ cemiplimab และ paclitaxel เพื่อดูว่าเราสามารถรักษาผลลัพธ์ที่ยอดเยี่ยมนี้ไว้ได้ แต่ลดความเป็นพิษลงหรือไม่” Isaacs กล่าว

ปัญหาความเป็นพิษเกิดขึ้นอีกครั้งในระหว่างการอภิปรายหลังจากการนำเสนอ

Steven Vogl, MD, ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งเต้านมจากนิวยอร์กกล่าวว่า “ในฐานะแพทย์จริงๆ ฉันกังวลว่าคนไข้เหล่านี้ป่วยหนักแค่ไหน คนไข้ที่มีภาวะต่อมหมวกไตบกพร่อง/ไฮโปฟิสิสและเบาหวาน เพราะฉันเข้าใจว่าอาการนี้ค่อนข้างรุนแรง” เมือง. “ผู้ป่วยนอนรักษาตัวในโรงพยาบาลกี่คน เสียชีวิตกี่คน”

ไม่มีผู้ป่วยรายใดเสียชีวิตในระหว่างการศึกษา Isaacs ตอบ แต่เธอยอมรับว่าภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอจะเป็นปัญหาระยะยาวสำหรับผู้ป่วยจำนวนมากที่ได้รับผลกระทบ

“ในปัจจุบันของเรา เราให้ความสำคัญกับการเฝ้าระวังภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอ” เธอกล่าว “เราต้องการดูว่าเราสามารถตรวจพบได้เร็วกว่านี้จริง ๆ หรือไม่ และเรามีสัญญาณบางอย่างที่บ่งชี้ว่าอาการบางอย่างเกิดขึ้นเร็วกว่านี้ในผู้ป่วยเหล่านี้”

ในการตอบคำถามอื่น Isaacs กล่าวว่าผู้ตรวจสอบยังไม่ได้วิเคราะห์ข้อมูลที่จะแสดงว่า irAEs เกิดขึ้นบ่อยขึ้นหรือรุนแรงขึ้นในผู้ป่วยที่มีลายเซ็นภูมิคุ้มกันเป็นบวกหรือไม่

  • ผู้เขียน['full_name']

    Charles Bankhead เป็นบรรณาธิการอาวุโสด้านเนื้องอกวิทยา และยังครอบคลุมถึงระบบทางเดินปัสสาวะ โรคผิวหนัง และจักษุวิทยา เขาเข้าร่วม MedPage Today ในปี 2550 ติดตาม

การเปิดเผยข้อมูล

การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนจาก NIH มูลนิธิและองค์กรการกุศลหลายแห่ง มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโก Safeway และ Biomarkers Consortium

Isaacs เปิดเผยความสัมพันธ์กับ Genentech, PUMA, Seattle Genetics, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, EISAI, Sanofi, ION, Gilead Sciences, Wolters Kluwer, McGraw Hill, Side-Out Foundation, Tesaro/GSK, AstraZeneca และ Bristol Myers Squibb





ข่าวต้นฉบับ