คอมเพล็กซ์โปรตีนอาจนำเสนอเป้าหมายการรักษาที่แข็งแกร่งสำหรับมะเร็งเต้านมที่ร้ายแรง


นักวิจัยจากศูนย์มะเร็ง Sylvester Comprehensive Cancer Center แห่งมหาวิทยาลัย Miami Miller School of Medicine ได้แสดงให้เห็นว่าโปรตีนเชิงซ้อนที่ควบคุมการแสดงออกของยีน (เรียกว่า CoREST) ​​ในบางครั้ง จะมีการต่อสายใหม่ระหว่างมะเร็งเต้านม เพื่อช่วยให้เนื้องอกที่รับฮอร์โมนเอสโตรเจน (ER+) มีผลบวกต่อการรักษาต่อมไร้ท่อและมีจำนวนมากขึ้น ก้าวร้าว. การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าส่วนประกอบโปรตีนจำเพาะในคอมเพล็กซ์นี้อาจมีเป้าหมายในการรักษาที่แข็งแกร่ง การศึกษาได้รับการตีพิมพ์ใน ธรรมชาติโครงสร้างและอณูชีววิทยา.

ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมประมาณ 80% มีมะเร็งเต้านม ER+ และได้รับการรักษาด้วยยาที่ยับยั้งเส้นทางเอสโตรเจน อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยประมาณ 30% ได้รับการต่อต้านหลังจากผ่านไปหลายปี เมื่อเกิดการต่อต้านขึ้น เราก็ทำอะไรไม่ได้ ไม่มีการรักษาอีกต่อไป”


Lluis Morey, Ph.D., ผู้ช่วยศาสตราจารย์ใน Dr. John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics และผู้เขียนร่วมอาวุโสในบทความ

ทีมงานต้องการหาทางเลือกในการรักษาสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้และมุ่งเน้นไปที่ epigenome ซึ่งเป็นซอฟต์แวร์ระดับโมเลกุลที่ช่วยปรับการแสดงออกของยีน พวกเขาเริ่มต้นด้วยคำถามที่ค่อนข้างง่าย: อะไรคือปัจจัยอีพีเจเนติกที่นำไปสู่การดื้อยา?

พวกเขาค้นพบว่าหนึ่งในนั้นคือ CoREST คอมเพล็กซ์โปรตีนนี้ประกอบด้วยหน่วยย่อยหลายหน่วยที่ปรับวิธีการแสดงยีนบางตัว อย่างไรก็ตาม CoREST มีเอกลักษณ์เฉพาะตัวเนื่องจากมีงานอีพีเจเนติกสองงาน: กำจัดทั้งกลุ่มอะเซทิลและเมทิลบนฮิสโตนซึ่งเป็นองค์ประกอบหลักของโครมาติน – DNA, RNA และโปรตีนที่ประกอบเป็นโครโมโซม เซลล์ต้องการความสมดุลที่ยอดเยี่ยมของกลุ่มอะเซทิลและเมทิลบนฮิสโตนเพื่อให้แน่ใจว่ามีการควบคุมยีนอย่างเหมาะสม และกลไกนี้มักถูกรบกวนในมะเร็ง

บทบาทของ CoREST ในการต่อต้าน

ในเนื้องอกที่ตอบสนองต่อการรักษาต่อมไร้ท่อ CoREST จะปรับเส้นทางของฮอร์โมนเอสโตรเจน ทำให้เซลล์มะเร็งเต้านมมีความไวต่อการรักษาเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม ในขณะที่การดื้อต่อต่อมไร้ท่อพัฒนาขึ้น เซลล์จะตั้งโปรแกรมอีพีจีโนมของพวกมันใหม่ และ CoREST จะถูกนำไปใช้กับตำแหน่งจีโนมใหม่เพื่อควบคุมยีนระยะแพร่กระจาย ทำให้เนื้องอกก้าวร้าวมากขึ้นและช่วยให้พวกมันต่อต้านการรักษาต่อมไร้ท่อ

“คอมเพล็กซ์ CoREST มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการรักษาการปราบปรามของยีน” Ramiro Verdun, Ph.D. , ศาสตราจารย์ในภาควิชาแพทยศาสตร์, กองโลหิตวิทยาและผู้เขียนร่วมกล่าว “ในเนื้อเยื่อปกติ มันปิดการแสดงออกของยีน แต่เราพบสิ่งที่ตรงกันข้ามในมะเร็งเต้านม: มันกระตุ้นยีน โดยเฉพาะมะเร็งและยีนที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจาย”

นอกเหนือจากการมุ่งเน้นไปที่กลุ่มโปรตีนที่ซับซ้อนแล้ว นักวิจัยยังได้ผ่าส่วนประกอบเพื่อกำหนดบทบาทของตนเองในการต่อต้านมะเร็ง โปรตีนชนิดหนึ่งที่เรียกว่า LSD1 มีความโดดเด่นในด้านความสามารถในการรักษาภาวะดื้อต่อต่อมไร้ท่อ

การกำหนดเป้าหมายสำหรับการยับยั้งสารเคมี

ทีมวิจัยยังพบว่าโปรตีนคอมเพล็กซ์นี้ทิ้งร่องรอย – ลายเซ็น CoREST ของยีนที่คอมเพล็กซ์ควบคุมโดยตรง ซึ่งพบได้ในผู้ป่วยที่พัฒนาความต้านทานต่อการรักษาต่อมไร้ท่อ งานพรีคลินิกดำเนินการโดย ดร. ห้องปฏิบัติการของ Morey’s และ Verdun เสนอว่าผู้ป่วยที่แสดงลักษณะเฉพาะของยีน CoREST จะตอบสนองต่อการยับยั้งทางเคมีของคอมเพล็กซ์ ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า CoREST เป็นเป้าหมายใหม่ในการรักษาโรคมะเร็งเต้านม

โชคดีที่มีการพัฒนายาเพื่อยับยั้ง CoREST อยู่แล้ว ซึ่งเป็นทางเลือกที่เป็นไปได้สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาอีกต่อไป ในการศึกษานี้ ทีมวิจัยพบว่าการยับยั้งส่วนประกอบ CoREST เช่น LSD1 และ HDCA ช่วยลดภาระของเนื้องอกในเนื้องอกที่ดื้อต่อต่อมไร้ท่อของมนุษย์ในแบบจำลองสัตว์ได้อย่างมาก

“เราต้องการทำความเข้าใจว่าทำไมผู้ป่วยถึงพัฒนาการดื้อยาและวิธีเอาชนะการดื้อยานั้น” Liliana Garcia-Martinez, Ph.D. กล่าว นักศึกษาในห้องทดลองของ Dr. Morey และเป็นผู้เขียนคนแรกในการศึกษานี้ “ด้วยการกำหนดเป้าหมายเครื่องจักร epigenetic โดยเฉพาะ CoREST complex เราอาจเสนอการรักษาใหม่สำหรับโรคมะเร็งที่ท้าทายเหล่านี้ได้ เราหวังว่าการค้นพบเหล่านี้จะปูทางสำหรับทางเลือกใหม่ในการรักษาสำหรับผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมที่รักษาไม่หาย”

แหล่งที่มา:

ศูนย์มะเร็งครบวงจรซิลเวสเตอร์ คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยไมอามี มิลเลอร์

การอ้างอิงวารสาร:

การ์เซีย-มาร์ติเนซ, L., และคณะ (2022) การดื้อต่อต่อมไร้ท่อและความยืดหยุ่นของมะเร็งเต้านมถูกควบคุมโดย CoREST ธรรมชาติโครงสร้างและอณูชีววิทยา doi.org/10.1038/s41594-022-00856-x.



ข่าวต้นฉบับ