ความท้าทายทางคลินิก: มะเร็งเต้านม HR-Positive/HER2-Positive

ตัวรับฮอร์โมน (HR) – มะเร็งเต้านมที่เป็นบวกซึ่งแสดงออกทั้งตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน (ERs) และตัวรับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนเป็นสาเหตุส่วนใหญ่ของมะเร็งเต้านมทั้งหมด มะเร็งที่ขึ้นกับฮอร์โมนมักจะรักษาได้สำเร็จด้วยยาหลายชนิดที่ปรับ ER หรือลดฮอร์โมนเอสโตรเจน แม้ว่ามะเร็งเต้านมที่มี HER2 เป็นบวกมีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่แย่กว่ามะเร็งเต้านมที่มี HER2 เป็นลบ แต่การเกิดขึ้นของการรักษาด้วยยาต้าน HER2 ที่กำหนดเป้าหมาย เช่น trastuzumab (Herceptin) และ pertuzumab (Perjeta) ได้ให้ผลลัพธ์ที่ดีขึ้นสำหรับผู้ป่วยที่มี HER2- โรคที่เป็นบวก

ประมาณ 10% ของเนื้องอกมะเร็งเต้านมมีทั้ง HR-positive และ HER2-positive มะเร็งเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างทางเดินต่อมไร้ท่อและ HER2 ที่เชื่อมโยงกับตัวรับเหล่านี้ ตามเนื้อผ้า มีสามตัวเลือกการรักษาหลักสำหรับกลุ่มย่อยของเนื้องอกในเต้านมนี้:

• การรักษาด้วยยาต้าน HER2 แบบกำหนดเป้าหมาย

• เคมีบำบัดร่วมกับการบำบัดด้วยฮอร์โมนในภายหลังหรือการบำบัดด้วยฮอร์โมนหลัก ตามด้วยการรักษาด้วยยาต้าน HER2 และเคมีบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย

Sibel Blau, MD, จาก Quality Cancer Care Alliance Network ของการปฏิบัติด้านเนื้องอกวิทยาชุมชนอิสระกล่าวว่า “ประเภทของการรักษากำลังเพิ่มขึ้นสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มี HR-positive/HER2-positive “โดยทั่วไป ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการรักษาด้วยยาต้าน HER2 อย่างเป็นระบบนานถึง 1 ปี จากนั้นอาจได้รับยาเนราทินิบ [Nerlynx]การรักษาด้วยยาต้าน HER2 ที่ยับยั้งไทโรซีนไคเนสที่กำหนดเป้าหมายทางปาก ในขณะเดียวกัน เราเสนอการรักษาด้วยยาต้านฮอร์โมนเอสโตรเจนเพื่อกำหนดเป้าหมายฮอร์โมนเอสโตรเจนในเนื้องอกเสมอ”

การรักษาขั้นแรกสำหรับเนื้องอกในเต้านมขนาดเล็กในระยะเริ่มต้นคือการผ่าตัด ตามด้วยการรักษาด้วยระบบต่อต้าน HER2 ด้วย trastuzumab ร่วมกับเคมีบำบัดหรือการรักษาด้วยยาต้านฮอร์โมนเอสโตรเจน สำหรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกขนาดใหญ่ที่โหนดบวก ผู้ป่วยจะได้รับเคมีบำบัดล่วงหน้าร่วมกับการรักษาด้วยยาต้าน HER2 และอาจได้รับการส่งต่อไปยังการทดลองทางคลินิกเพื่อรวมการรักษาอื่นๆ

การรักษาแนวหน้าสำหรับโรคระยะลุกลามในผู้ป่วยเหล่านี้คือการรักษาด้วยเคมีบำบัด เช่น โดซีแท็กเซล ร่วมกับโมโนโคลนอลแอนติบอดี ทราสตูซูแมบ และเพอร์ตูซูแมบ

“ทางเลือกของเคมีบำบัดจะเปลี่ยนจากผู้ป่วยไปสู่ผู้ป่วยขึ้นอยู่กับขนาดของโรคและความก้าวหน้าในระดับท้องถิ่น” Blau กล่าว หากผู้ป่วยยังคงมีโรคหลงเหลืออยู่หลังการผ่าตัดและการรักษา พวกเขามักจะได้รับ ado-trastuzumab emtansine (T-DM1; Kadcyla) และข้อเสนอของ neratinib

“ในเกือบทุกสูตร trastuzumab เป็นเวลา 1 ปีคือการรักษามาตรฐาน” เธอกล่าว “ข้อยกเว้นคือโรคตกค้าง โดยที่ T-DM1 เข้าแทนที่ Herceptin”

ผู้ป่วยระยะที่ IV ได้รับคอนจูเกตแอนติบอดี-ยา (ADC) ที่จับกับ HER2 “การรักษาแบบมุ่งเป้าเหล่านี้ เช่น trastuzumab deruxtecan [T-DXd, Enhertu]รวมสารพิษเพื่อฆ่าเซลล์มะเร็ง” Deborah Patt, MD, PhD, MBA จาก Texas Oncology ในออสตินอธิบาย นอกจากนี้ ADC ยังรวมอยู่ในการรักษาโรคระยะที่ II/III ในการทดลองทางคลินิก

Fulvestrant (Faslodex) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วย HR-positive/HER2-positive ที่มีการแพร่กระจายหลายระยะ ซึ่งได้รับการรักษาด้วยยาต้าน HER2 ร่วมกับเคมีบำบัดหรือสารยับยั้งอะโรมาเทสก่อนหน้านี้ การรวมกันของ abemaciclib (Verzenio), fulvestrant และ trastuzumab ในการทดลอง monarcHER ระยะที่ 2 ในมะเร็งเต้านมขั้นสูงที่มี HR-positive/HER2-positive ช่วยให้อัตราการรอดชีวิตดีขึ้น (PFS) เมื่อเทียบกับ trastuzumab มาตรฐานการดูแลร่วมกับเคมีบำบัด

แฝดอีกสามตัวในการทดลองทางเลือกระยะที่ 3 – การปิดล้อม HER2 คู่กับ lapatinib (Tykerb) และ trastuzumab บวกกับตัวยับยั้งอะโรมาเตส – แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของ PFS ในการรักษาสตรีวัยหมดระดูที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลามที่มี HR-positive/HER2-positive

สูตรบรรทัดแรกที่มีเอสโตรเจนบำบัดอาจเกี่ยวข้องกับผลประโยชน์ในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่มี HR-positive/HER2-positive ผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบบำรุงรักษาหลังจากการรักษาด้วยยาต้าน HER2 ร่วมกับเคมีบำบัดมีผลลัพธ์การรอดชีวิตที่ดีกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับการบำรุงรักษาฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างมีนัยสำคัญ

เช่นเดียวกับผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรได้รับการประเมินเป็นรายกรณีไป Blau เน้นย้ำ “เราต้องเข้าใจโรคร่วมและเลือกการรักษาที่เหมาะสมตั้งแต่แรก กลยุทธ์การหาลำดับความสำคัญเป็นสิ่งสำคัญ ในช่วงกลางของการรักษาด้วยยา Herceptin ฉันจะพูดถึงการรักษาด้วยยารับประทานในอนาคต เราต้องแบ่งปันข้อมูลกับผู้ป่วยและดึงเธอเข้าสู่การรักษา กลยุทธ์.”

ภาวะแทรกซ้อนอย่างหนึ่งของการรักษากลุ่มย่อยที่มี HR-positive/HER2-positive คือการพัฒนาของการดื้อต่อการรักษา ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งที่ขยายด้วย HER2 ประมาณ 50% จะพัฒนาการแพร่กระจายของสมอง

“ผู้ป่วยพัฒนากลไกในการต่อต้านการรักษามาตรฐาน และเราจำเป็นต้องสำรวจกลยุทธ์อื่นๆ เพื่อควบคุมโรค” พัทธ์กล่าว ในฐานะที่เป็นโมเลกุลขนาดเล็ก เนราทินิบมีประโยชน์ในการผ่านสิ่งกีดขวางระหว่างเลือดและสมอง ดังนั้นจึงมีความสามารถในการจัดการกับการแพร่กระจายของสมองได้ง่ายขึ้น

ยาที่แม่นยำสามารถช่วยในการวางแผนการรักษาและประเมินสิ่งที่นำไปสู่การดื้อยา ตัวอย่างเช่น ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับโรคได้นำไปสู่การบำบัดแบบ neoadjuvant “เรามีแนวโน้มที่จะพบว่าผู้ป่วยได้รับการตอบสนองอย่างสมบูรณ์หรือไม่ และสามารถหลีกเลี่ยงการรักษาบางอย่างและผลข้างเคียงที่ตามมา” Blau อธิบาย

ความเป็นพิษต่อหัวใจมักจะย้อนกลับได้และเกิดขึ้นชั่วคราวหากการแทรกแซงเกิดขึ้นตั้งแต่เนิ่นๆ แพทย์ส่วนใหญ่ที่รักษามะเร็งเต้านมรู้จักติดตามผู้ป่วยด้วยการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ และระวังผู้ที่มีอาการหายใจลำบากด้วยยาทราสตูซูแมบ Blau กล่าว

ปัญหาอีกประการหนึ่งของสารใหม่คือความเสี่ยงสูงต่ออาการท้องเสีย สิ่งนี้จำเป็นต้องได้รับการจัดการก่อนที่จะกลายเป็นการจำกัดขนาดยา แต่โดยปกติแล้วสามารถควบคุมได้ นอกจากนี้ ผู้ป่วยจำนวนเล็กน้อยที่เป็นโรค ADCs อาจพัฒนาโรคปอดคั่นระหว่างหน้า ดังนั้นแพทย์จึงควรระมัดระวัง

Patt ตั้งข้อสังเกตว่ากลยุทธ์การรักษาใหม่กำลังเกิดขึ้นสำหรับผู้ป่วยกลุ่มย่อยนี้ “เรากำลังประเมิน ADCs เช่น T-DXd โดยย้ายไปยังแนวทางการบำบัดก่อนหน้าและการตั้งค่าเสริมที่มีความเสี่ยงสูง ฉันตื่นเต้นที่จะได้เข้าใจดีขึ้นว่าใครต้องการการรักษาน้อยลงและใครต้องการการรักษามากขึ้น”

Blau ตั้งข้อสังเกตว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเป็นประเด็นที่น่าสนใจ โดยผู้ป่วยบางรายได้รับประโยชน์ในการทดลองทางคลินิก การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันร่วมกับ ADC กำลังถูกทดลองในระดับต่างๆ เพื่อพยายามลดผลกระทบที่รุนแรงของเคมีบำบัดร่วมกับการรักษาด้วยยาต้าน HER2 โดยมุ่งเน้นที่ผู้ป่วยจะได้รับประโยชน์สูงสุดจากยาชนิดใดและวิธีลดผลข้างเคียง “หากผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วย neoadjuvant anti-HER2 และได้รับการตอบสนองอย่างสมบูรณ์ภายในเวลาของการผ่าตัด เราสามารถหลีกเลี่ยงการรักษาด้วยเคมีบำบัดและกำหนดแนวทางการรักษาได้เอง” เธอกล่าว

นอกจาก neratinib แล้ว ยังมีการใช้โมเลกุลขนาดเล็กอื่นๆ เช่น tucatinib (Tukysa) Patt กล่าว และการยับยั้ง CDK4/6 ยังแสดงให้เห็นถึงคำมั่นสัญญามากมาย แต่ยังไม่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับประชากรที่ขยาย HER2 “เรามีความก้าวหน้ามากมายในด้าน HR-positive, HER2-positive และการริเริ่มและจัดการทางเลือกที่ไม่ใช้เคมีบำบัดของเรา เนื่องจากทางเลือกแรกเริ่มจะช่วยปรับปรุงการดูแลผู้ป่วยในชุมชน”